对于免疫能力正常的患者出现头痛反复发作、精神状态改变、多发性神经性麻痹及共济失调该如何诊断和鉴别诊断？一起学习一下最新一期（1月13日）Neurology杂志的临床推理病例吧。
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病史和体格检查患者为71岁女性，因“持续性头痛、全身无力和左眼睑下垂”就诊。入院评估显示体重减轻20磅，否认发烧、颈部僵硬或畏光。患者既往头痛病史4个月；有II型糖尿病和高血压（均控制良好和停用药物）病史。
查体显示警觉性好，对人、时间和地点定向力好。有构音障碍、存在找词困难，难以遵循两步指令。瞳孔直径3mm，对光反应灵敏；左睑完全下垂，左眼向外下凝视，能下视和外展，但内收不能；右眼可以外展和向下看，但内收时无法越过中线；双眼向上凝视受限；双眼睑闭合较弱，但左侧较弱。双侧V2分布区轻触觉降低，左脸轻度下垂。听力完好无损。耸肩正常。腭、舌头正常对称。上下肢肌力5/5，双侧深肌腱反射为2+。右侧触觉、针刺和温度觉正常，但左臂和左腿感觉减弱，并且不符合周围神经分布。坐姿和行走可见躯干性共济失调，步态不稳，宽步基，但闭眼不会加重平衡障碍。
问题思考：1.鉴别诊断有哪些？鉴别诊断患者在头痛发作之前生活独立且体健。患者为心血管技术员，热衷于园林工作，还经常翻修其居住多年的房子。患者HIV阴性，无非典型感染史或免疫功能低下的病史。
鉴于多发性颅神经（CN）麻痹（双侧III、V、VII）、体重减轻和反复发作的头痛、左臂和腿部感觉减弱、认知能力下降和共济失调等，考虑存在颅内病变。病因上可考虑恶性肿瘤或转移瘤（鉴于年龄、体重减轻和亚急性表现需重点考虑）；感染（反复发作的头痛）；炎性/自身免疫性疾病（结节病、Beh?et病、淀粉样变性病或急性炎性脱髓鞘性多发性神经病，可能累及多个CN）；脑干缺血性卒中（左侧感觉减退和CN性麻痹）；和血管畸形（动脉瘤或椎基底动脉扩张症可能表现为多发性CN神经病）。
问题思考：
1.需要进行哪些诊断性检查？
辅助检查患者接受了全面系统的检查，包括影像、腰穿（LP）和血液检查。1.影像学脑部MRI显示脑干和小脑软脑膜多发结节性增强，中脑和脑桥多个急性梗死灶（图1）。颈椎MRI平扫未见脊髓高信号改变。腹部/盆腔MRI平扫和增强显示胰体有4mm的点状T2高信号。头部CT、头颈部MRA和胸部X线均无异常。图1头颅MRI显示软脑膜增强和梗死。（A）弥散加权成像显示中脑梗死。（B）表观扩散系数显示中脑梗死。（C）Flair显示桥脑梗死。（D）T1平扫和（E）T1增强显示脑干和小脑软脑膜增强。
2.腰穿
所有LP均在荧光检查下进行，没有记录初压。
第一次LP结果：无色，21μL红细胞，–μL有核细胞，45％中性粒细胞，55％淋巴细胞，mg/dL蛋白，34mg/dL葡萄糖；细胞学检查阴性，培养阴性，革兰染色阴性，未检测隐球菌抗原。
第二次LP结果：稻草色，1μL红细胞，–μL有核细胞，29％中性粒细胞，68％淋巴细胞，2％单核细胞/巨噬细胞，mg/dL蛋白质，20mg/dL葡萄糖；细胞学检查显示非典型细胞，培养阴性，革兰染色阴性，未检测隐球菌抗原。
第三次LP结果：稻草色，13μL红细胞，μL有核细胞，39％中性粒细胞，55％淋巴细胞，6％单核细胞/巨噬细胞，mg/dL蛋白，33mg/dL葡萄糖，隐球菌抗原阳性（1:10）;细胞学未测试，培养阴性，革兰染色阴性，真菌培养阴性。
总体而言：脑脊液为淋巴细胞性细胞增多、低糖、蛋白增加、隐球菌抗原阳性。
3.血液检查
白细胞计数正常。低密度脂蛋白为，A1c为6.2；血清隐球菌抗原为阳性，滴度为1:80。
4.骨扫描
PETCT显示L3椎弓根病变为可疑恶性肿瘤。活检显示肉芽肿和真菌成分，并带有隐球菌。GMS-F阳性，抗酸杆菌阴性，粘蛋白胭脂红染色显示真菌荚膜（图2）。
图2L3椎弓根病灶病理学结果。（A）格罗考特甲基苯丙胺银染色阳性，真菌成分为黑色（放大10倍）。（B）胭脂红染色阳性，显示隐球菌荚膜（放大20倍）。
最后诊断患者诊断为隐球菌性脑膜炎，开始使用两性霉素和氟胞嘧啶。讨论隐球菌性脑膜炎在既往体健的个体中相对罕见，在美国每年报告约3,例免疫功能正常的病例[1]。头痛是最常见的症状，尽管也可以观察到发烧、呕吐和精神状态改变[2,3]。隐球菌性脑膜炎更容易出现亚急性、反复发作的非特异性症状，如头痛、恶心和中枢神经麻痹[4]。其他体征包括脑膜炎、乳头水肿、局灶性功能障碍和意识水平低下[5]]。该患者在发作前曾反复头痛、CN麻痹和共济失调。
新型隐球菌和加氏隐球菌是两种可导致脑膜炎的种属，加氏球菌更常见于免疫功能正常的患者[3]。感染是通过吸入孢子所致，孢子通常在被禽排泄物污染的土壤中发现。进入肺部后，该生物体最终可以通过血行性传播扩散，穿透脑膜血管壁和蛛网膜下腔，然后表现为亚急性脑膜脑炎[4-6]。该患者热衷园林工作，可能显著暴露于土壤，且经常翻修老屋可能暴露于霉菌。
隐球菌可引起梗死，通常见于基底神经节、内囊或丘脑。脑膜炎症逐渐扩散并影响血管，可导致收缩或血栓形成和随后的卒中[2]。患者在住院期间右侧尾状核和左侧丘脑新发卒中，可能因其感染所致。在服用抗真菌药时，其开始服用阿司匹林和他汀类药物。
隐球菌性脑膜炎在影像上无病理性表现。MRI可显示软脑膜增强、基底神经节/丘脑梗死灶、结节、肉芽肿或脑积水，以及其他非特异性表现[5]。
此外，免疫正常和低下者之间无特殊的影像学差异[7]。荚膜多糖是隐球菌抗原检测所测得的毒力因子和底物。HIV阴性患者的CSF可能显示淋巴细胞性细胞增多症、蛋白质升高和低血糖。尽管印度墨水染色具有很高的特异性，但其灵敏度低于隐球菌抗原检测[8]。在免疫能力正常的患者中，脑脊液中的培养物和抗原检测可能为阴性，在这种情况下，可能需要多次LP检查[5]。
初压高可通过反复LP和大量脑脊液引流以积极控制初压。应当每天进行治疗性LP，直到初压正常[9]。由于隐球菌性脑膜炎在最初的鉴别诊断中并未考虑，因此3次诊断性LP期间并未测初压，这是本病例研究的一个局限性。
在没有神经系统并发症的患者中，对于非HIV感染或非移植患者需至少两周的诱导治疗，包括两性霉素（静脉注射0.7–1.0mg/kg/日）和氟胞嘧啶（口服mg/kg/日），至少4周[1,10]。在具有神经系统并发症的免疫功能正常的患者中，需要进行持续6周的诱导治疗，然后开始mg/日氟康唑巩固治疗，持续8周。氟康唑mg/日持续6-12个月是维持治疗的主要方法[10]。该患者开始使用两性霉素和氟胞嘧啶治疗6周。其头痛、中枢神经麻痹、感觉丧失和共济失调得到改善。后改用氟康唑进行了8周的巩固治疗，随后服用mg氟康唑完成了为期12个月的维持治疗。在维持治疗期间，精神状态、食欲和活动能力得到改善。
在免疫能力正常的患者中，出现头痛反复发作、精神状态改变、多发性神经性麻痹或共济失调应考虑隐球菌性脑膜炎。
参考文献：
[1]WilliamsonPR,JarvisJN,PanackalAA,etal.Cryptococcalmeningitis:epidemiology,immunology,diagnosisandtherapy.NatRevNeurol;13:13–24.
[2]MishraAK,ArvindVH,MuliyilD,etal.Cerebrovascularinjuryincryptococcalmeningitis.IntJStroke;13:57–65.
[3]MitchellDH,SorrellTC,AllworthAM,etal.CryptococcaldiseaseoftheCNSinimmuno
