第一节发病机制
肠道病毒EV-A、EV-B、EV-C和EV-D从呼吸道或消化道侵入，在局部黏膜上皮细胞或淋巴组织中复制，并由此从口咽部分泌物或粪便中排出。继而病毒又侵入局部淋巴结，由此进入血循环引起第一次病毒血症。随后，病毒经血循环侵入带有病毒受体的靶组织，如网状内皮组织、深层淋巴结、肝、脾、骨髓等处大量复制，并再次进入血循环导致第二次病毒血症。最终病毒可随血流播散至全身各器官，如皮肤黏膜、中枢神经系统、心脏、肺、肝、脾等处，在这些部位进一步复制并引起病变。
肠道病毒在人体内具有广泛的受体，病毒感染人体后可与不同靶组织的受体相结合，在各个组织和器官的细胞中复制并引起一系列组织病理改变和应激反应，从而可出现各种各样的临床表现。一般认为，病毒感染宿主细胞需经过吸附、入侵、脱壳、基因组和蛋白质合成、装配、释放这一完整的复制周期。其中，吸附和内吞是病毒侵入细胞的首要环节，病毒通常利用细胞膜上的受体和细胞自身固有的内吞途径侵入宿主细胞。P选择素糖蛋白配体-1（P-selectinglycoproteinligand-1，PSGL-1）和B族Ⅱ型清道夫受体2（scavengerreceptorclassB，member2，SCARB2)是EV-A71和CV-A16的两个主要功能性受体。病毒与受体结合后，可激活细胞内相关信号转导通路，启动病毒的细胞入侵事件。
一、EV-A71感染引起的细胞凋亡
当EV-A71进入宿主细胞时，病毒RNA翻译开始启动，产生的病毒蛋白参与病毒RNA的复制。在子代病毒复制的同时，通过宿主或者病毒所引发的细胞凋亡也开始启动。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡。宿主可以通过凋亡的方式来清除未成熟的病毒。目前已有研究发现许多病毒蛋白可以通过作用于凋亡途径中的效应分子来抑制或促进细胞的凋亡。EV-A71感染可引起多种细胞的凋亡，包括RD细胞、T细胞系Jurkat细胞、神经母细胞瘤细胞、胶质母细胞瘤细胞、Vero细胞、人微血管内皮细胞系和Hela细胞。
EV-A71的3C蛋白和2A蛋白可以引起半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）的活化，随后诱导细胞凋亡；EV-A71可通过不同的细胞凋亡通路引起不同的宿主细胞凋亡；对于非神经细胞EV-A71感染可引起caspases-8的活化和Bid蛋白的裂解导致宿主细胞凋亡；对于神经细胞EV-A71感染可引起细胞色素C的释放和caspases-9的激活，通过线粒体通路来诱导凋亡，也可通过激活Abl-CDK5信号通路来诱导神经细胞凋亡；EV-A71感染JurkatT细胞可以诱导Fas配体的产生，诱导T细胞凋亡。EV-A71感染引起的细胞凋亡在EV-A71的发病机制中起重要作用，然而，引起细胞凋亡的机制尚未完全阐明。
二、EV-A71感染引起的宿主免疫反应
病毒感染可以激活机体的免疫系统来消灭入侵的病原体。EV-A71感染的一个重要的危险因素是年龄。婴幼儿容易受到EV-A71感染，且容易发展为严重病例。这种现象可能与婴幼儿未成熟的免疫系统有关。
天然免疫系统作为抵抗病原体入侵的第一道防线，通常与模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）途径的激活，诱导干扰素产生有关。PRR包括Toll样受体（toll-likereceptor，TLR）、维甲酸诱导基因1（retinoicacidinducedgene-1，RIG-1）和黑色素瘤分化相关基因5（malanomadifferentiationassociatedgene5，MDA-5）。TLR表达于不同的细胞类型上，其中TLR3、7、8可以识别细胞内的RNA，通过不同的信号通路引起干扰素和炎症因子的释放。因此，这些TLR在发现病毒入侵时发挥了重要作用。MDA-5和RIG-1是同质干扰素诱导蛋白可通过识别RNA而激活，诱导产生干扰素并可以与同一细胞或邻近细胞的受体结合，发挥抗病毒作用。EV-A71感染合并严重并发症可能与抑制宿主先天免疫反应有关。
三、EV-A71感染引起重症的机制
肠道病毒在人体内具有广泛的受体，病毒感染人体后可与不同靶组织的受体相结合，在各个组织和器官的细胞中复制并引起一系列组织病理改变和应急反应，从而可出现各种各样的临床表现。目前发现EV-71的某些基因亚型（C4a等）导致临床重症病例和死亡病例的比率明显高于其他基因亚型，目前的研究表明其引起的重症危重病例与其噬神经的特性和引起的神经系统损害密切相关。
患儿感染病毒后主要通过2条途径入侵中枢神经系统（CNS）：一是血液途径；二是神经途径——从周围神经经轴突转运入脑，此途径可能为最主要的传播途径。Wong等也证明EV-A71的轴突转运入脑是周围运动神经元途径，而非自主和感觉神经元途径。病毒感染患儿后与体内特异性受体结合，产生一系列的炎性反应机制，研究显示在白细胞、呼吸道、胃肠道细胞及树突状细胞可发现EV-A71的特异性受体，但目前对引起手足口病的众多血清型病毒的受体存在部位和具体机制还认识不足。
重症手足口病患儿可出现脑膜炎、脑炎（尤其是脑干脑炎）、脑脊髓炎等临床表现，可能和这些部位存在有较多的致病病毒特异性受体有关。大量尸检和组织病理学研究发现重症手足口病患儿的脑干和脊髓上段有不同程度的炎性反应及大量神经元的核固缩和坏死，提示脑干或许是EV-A71最易累及的部位，而病理证实死亡病例几乎都在脑干、脊髓、下丘脑及肠道发现病毒存在，而在心脏等部位并未发现病毒，说明嗜神经性与危重病例密切相关。
近年来不少患儿死于肺水肿，其起病急，进展快，临床难以控制；研究认为与以下几种因素作用有关：①肺血管静水压增高；②由高静水压和（或）细胞因子释放诱导的内皮通透性增强；③继发于血管内血栓和血小板聚集的肺微血栓形成；④由交感神经激活促使的淋巴管阻塞。目前普遍认为产生肺水肿和循环障碍的间接因素在于CNS（尤其是脑干），Malik研究提示：损毁视前区基底部或视前区近中线区及室周系统可引起暴发性肺水肿，破坏其周围脑区不能引起肺组织明显变化，推测视前区后部的下丘脑内有一肺水肿产生中枢，在正常情况下，其活动由视前区下行冲动所抑制，视前区损毁后，该中枢活性物质释放，从而引起肺水肿。
大量尸检和组织病理学研究发现，肺水肿患儿的脑干和脊髓上段有炎性反应甚至坏死，而肺部的炎性反应并不严重，表明EV-A71引起的肺水肿是神经源性的。推测EV-A71首先破坏脑干组织特定的具有调节功能的结构，引起自主神经功能紊乱，最终导致肺水肿。有学者对此持怀疑态度，认为肺水肿也有可能是由心功能不全产生。然而Wu等使用肺动脉导管动态监测EV-A71感染患儿发现，肺动脉压（PAP）、中心静脉压（CVP）和肺动脉楔压（PAOP）正常或轻度升高，每搏输出量下降，由于心率代偿，心脏指数无明显变化，推测肺水肿的发生机制并非由心肌炎或周围血管收缩引起，而是与脑干损伤或全身炎性反应导致的肺血管渗透性增加有关，一些尸体解剖也说明心肌并未发生明显坏死等，显然用心脏原因解释不了危重手足口病的肺水肿或循环衰竭。但也有研究者发现，尽管多数患儿没有直接心肌炎组织或病毒证据，但部分重症患儿确实伴有急性左心衰竭，故认为称之为神经源性心肺水肿更合适。
除了肺水肿外，循环衰竭常与肺水肿同时出现，并可能成为致死的主要原因，到底是什么因素引起的循环衰竭目前也存在争议。认为可能主要存在以下方面的综合作用：①由脑干脑炎引起的儿茶酚胺风暴对心脏的毒性作用；②肺水肿与心脏功能衰竭的相互影响；③病毒或炎性因子对心脏的攻击以及继发的心肌缺氧缺血性损害。
3个因素当中第一个因素最重要，因为所谓危重病例无一例外均有脑炎或脑干脑炎等神经系统受累表现，即使个别病例不典型首发症状为肺水肿或循环障碍，但在疾病进展或恢复中脑部损害的表现都会逐渐显露出来，与病毒性心肌炎引起的循环衰竭的临床特点完全不同。
胡静等对94例重症手足口病分析得出重症手足口病患儿儿茶酚胺类物质明显升高，进一步验证了“儿茶酚胺风暴”的存在。但不排除一些病例可能会合并心肌炎或继发心肌损害。
王晓卫等认为病毒性心肌炎是手足口病一种比较严重的并发症，也是造成患儿死亡的主要病因，在对重症手足口病患儿进行心肌酶谱检测时发现，重症手足口病患儿心肌酶水平明显高于对照组，提示部分重症手足口病患儿已有心肌损伤。Fu等对EV-A71感染患者行肌钙蛋白I检测，发现其水平升高，提示有心脏损害；而对EV-A71感染的6例致死病例和1例存活者进行的心室组织活检发现有明显儿茶酚胺相关的心脏毒性特点-肌细胞破坏、肌纤维变性及心肌细胞凋亡等；对有EV-A71感染性脑干脑炎的11例患儿行超声心动图检查，提示均有心功能受损，有较低的左心室射血分数，存在严重的循环障碍或衰竭。循环衰竭可引起或加重肺水肿的发生，而肺水肿也会加重心脏结构及功能损害或循环衰竭。
另外重症手足口病患儿多数有肾上腺皮质功能低下，可能与循环衰竭的发生及其难治性有一定关联。总之，目前神经源性肺水肿及循环衰竭是重症手足口病致死的主要病因被大部分研究者认同，其发生不是单一因素，而是一个复杂的病理生理过程，是CNS损伤后神经、体液、生物活性因子等多因素综合改变的结果。
第二节病理改变
一、EV-A71导致中枢神经系统炎症的病理表现
临床上，EV-A71感染可引起手足口病，严重者可伴有中枢神经系统疾病、致死性肺水肿或肺出血等。这是由于EV-A71具有高度嗜神经性，而脑干是最易受累的部位。EV-A71可能通过周围神经轴突运输和血脑屏障这2条途径侵入中枢神经系统。EV-A71亦可通过病毒直接损伤、免疫损伤、诱导神经元凋亡等途径损伤神经系统。EV-A71感染CNS后使颅内压急剧升高，引起视丘下部和延髓孤束核功能紊乱致使交感神经过度兴奋，导致大量的儿茶酚胺类中枢交感神经递质释放，使全身血管收缩，大量的血液转移到低阻力的肺循环中，形成肺循环的相对灌注过多，致使大量血液滞留在肺组织间隙，从而形成肺水肿；另一方面交感神经兴奋会引起肺组织α1受体和β受体功能失调造成肺血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。
EV-A71导致的死亡病例的病理研究报道提示，中枢神经系统并发症的脑组织病理学为脑干为主的中枢神经系统病变，显微镜下主要为脑组织神经元变性、坏死和软化灶形成、噬神经现象、血管套、脑实质内单核巨噬细胞/小胶质细胞弥漫或结节状增生。病灶也累及下丘脑和丘脑和齿状核，以及较小程度的大脑运动皮层。然而小脑皮层、丘脑、基底神经节、周围神经和自主神经节不见炎性改变。组织病理学改变与其他病毒引起的脑炎类似。然而，未观察到病毒包涵体，只有少数病毒抗原和RNA可见于神经元突起和吞噬细胞。
二、死亡病例中EV-A71的肺以及心肌组织病理学
EV-A71感染中枢神经系统，并发了神经源性肺水肿（neurogenicpulmonaryedema，NPE），在并发NPE的死亡病例中，过多的液体积蓄于肺间质和（或)肺泡内，形成间质性和（或）肺泡性肺水肿综合征；肺组织病理表现为双肺各肺泡壁毛细血管高度扩张充血，肺泡壁增宽，肺泡壁内可见多量单核细胞、淋巴细胞浸润，单核细胞内可见吞噬泡及细胞碎片；肺泡腔内充满大量浆液，浆液内有多量纤维素渗出。
肺门支气管旁淋巴结反应性增生，淋巴滤泡增生，生发中心扩大。副皮质区萎缩，淋巴细胞减少后微静脉扩张充血，血管内皮细胞增生。喉头黏膜下灶性出血；支气管壁炎性细胞浸润；肺组织重度水肿，淤血，肺泡壁增宽伴数量不等的单核细胞、淋巴细胞浸润，或肺泡腔见较多巨噬细胞及多核巨细胞。少数肺泡腔见透明膜形成，肺小血管及肺泡壁毛细血管扩张、淤血，管腔内单核、淋巴细胞比例增高。显微镜下心肌纤维明显增粗，胞质变淡呈水肿性改变；心肌内外膜及心肌间质内可见灶性炎细胞浸润，局部伴有脂肪细胞浸润，心肌间质内血管充血。
第四章临床表现
第一节手足口病的临床分期与分型
一、潜伏期
一般为2～10天，平均3～5天。
二、临床症状体征
根据疾病的发生发展过程，将手足口病分期、分型为：
第1期（出疹期）：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹，可伴有咳嗽、流涕、鼻塞等呼吸道症状，也可有恶心、食欲不振、腹泻等消化道症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。
典型皮疹表现为斑丘疹、丘疹、疱疹。皮疹周围有炎性红晕，疱疹内液体较少，不疼不痒，皮疹恢复时不结痂、不留疤。不典型皮疹通常小、厚、硬、少，有时可见瘀点、瘀斑。某些型别肠道病毒如CV-A6和CV-A10所致皮损较严重，皮疹可表现为大疱样改变，伴疼痛及痒感，且不限于手、足、口部位，可累及膝关节、肘关节、躯干部及口周或面部等。
此期属于手足口病普通型，绝大多数患儿在此期痊愈。
第2期（神经系统受累期）：少数病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1～5天内，表现为精神差、嗜睡、眼球震颤、吸吮无力、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动或肌阵挛、肌无力、颈项强直等。
此期属于手足口病重症病例重型，大多数治疗后可痊愈。
第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内，患儿心率和呼吸增快、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高、毛细血管充盈时间延长。
此期属于手足口病重症病例危重型。及时识别并正确治疗，是降低病死率的关键。
第4期（心肺功能衰竭期）：可在第3期的基础上迅速（可在数小时内）进入该期。临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）、呼吸急促、口唇紫绀、咳粉红色泡沫痰或血性液体；出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、毛细血管再充盈时间延长等第3期循环障碍表现加重。其中血压降低是进入该期的重要标志性体征。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，临床可见抽搐、严重意识障碍、或中枢性呼吸衰竭等。
此期属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。
第5期（恢复期）：体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症。部分手足口病例（多见于CV-A6、CV-A10感染者）在病后2～4周有脱甲的症状，新甲于1～2月长出。
大多数手足口病患儿预后良好，一般在1周内痊愈，无后遗症。少数患儿表现为重症手足口病，发病后迅速累及神经系统，表现为脑干脑炎、脑脊髓炎、脑脊髓膜炎等，可发展为循环衰竭、中枢性呼吸衰竭、神经源性肺水肿等，病死率高。
第二节普通病例临床症状和体征
1．发热：发热多发生在皮疹出现之前，体温在38～40℃，热型不规则，热程1～5天不等。可伴有咳嗽、流涕等非特征性呼吸道症状；食欲减退、腹泻等消化道症状。
2．皮疹：好发部位为手心、足底、口腔黏膜、臀部。口腔黏膜疹出现比较早，起初为粟米样斑丘疹或疱疹，主要位于咽峡部、舌及两颊部，唇齿侧也常发生。典型皮疹表现为手、足等远端部位出现斑丘疹或疱疹，周围有炎性红晕，斑丘疹在5天左右由红变暗，然后消退，疱疹呈圆形或椭圆形扁平突起，内有混浊液体，长径与皮纹走向一致，大小如米粒至豆粒大小，不疼不痒。皮疹恢复时不结痂、不留疤。不典型皮疹通常小、厚、硬、少，如EV-A71感染所致皮疹，有时可见瘀点、瘀斑。某些型别的肠道病毒感染例如CV-A6感染，皮疹可呈大疱样改变，伴疼痛及痒感，且不限于手、足、口部位，可累及膝关节、肘关节、躯干部及口周或面部等，后期出现结痂和脱皮，无色素沉着。
3．咽痛：部分患儿可诉咽痛，吞咽困难。婴幼儿常表现为流涎、进食时哭闹。
4．脱甲：部分手足口病患儿可有脱甲。脱甲发生在手足口病后2～4周，表现为自甲中部偏近端开始空甲或破坏，变白，然后慢慢与甲床分离并脱落，新甲于1～2个月后长出。
第三节重症病例临床症状和体征
重症手足口病患儿会出现不同程度神经系统、呼吸系统、循环系统受累症状，但临床表现迥异。
病情进展初期（第2期神经系统受累期，即重症病例重型）以头痛、呕吐、高热、易惊、精神萎靡或烦躁、吸吮无力、肢体抖动、肌阵挛、肌无力、共济失调、眼球震颤等神经系统受累为主要表现；查体可见颈抵抗、脑膜刺激征阳性。出现肢体无力或感觉障碍者提示病毒可能侵犯了神经系统；部分表现为急性弛缓性麻痹的患儿脊髓前角受损最常见，但与脊髓灰质炎相比，症状通常较轻，治愈率较高。与其他病毒性脑炎不同，反复、持续的惊厥发作在EV-A71感染的脑炎中很少见，这也提示EV-A71感染主要累及脑干、延髓等部位为主，而大脑皮层受累可能相对较轻。
病情极期（第3期心肺功能衰竭前期，即重症病例危重型）脑干受损后触发交感风暴，患儿病情突然恶化，出现快速进展的急性心肺功能衰竭，表现为循环障碍、神经源性肺水肿或肺出血。以嗜睡、表情淡漠、意识模糊、甚至惊厥、心动过速、出冷汗或大汗淋漓、呼吸增快、感觉过敏、站立不稳、肢端湿冷、排尿障碍（包括急性尿潴留、或有出现尿失禁、排尿困难、用力排尿等）为主要表现；查体可见深浅反射减弱或消失、肌力减低、毛细血管再充盈时间延长、血压升高、脉搏增快等阳性体征。
病情继续进展（第4期心肺功能衰竭期）可出现面色苍灰、昏迷、脑疝、呼吸困难或频繁叹气或深吸气、口唇发绀、咳白色/粉红色或血性泡沫样痰液、皮肤发花、四肢发凉，指（趾）发绀、心率减慢。体征有腹壁反射及膝反射完全消失、血压降低或测不出，中央动脉搏动减弱。
第4期是循环和呼吸衰竭或脑功能衰竭最严重的阶段，是第3期进一步加重与发展，以血压降低为其主要特点，有时3期至4期进展迅速，临床难以区分此两期表现。
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