5.1疾病概述
线粒体疾病是由于线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）缺陷引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍的一组遗传性疾病［29］，临床可有多系统受累，临床表型异质性较高。线粒体脑肌病是指累及脑、骨骼肌为主的线粒体病，最常见的如亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh综合征，OMIM：），线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS综合征，OMIM：）和肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF综合征，OMIM：）。国际报道，成年人mtDNA突变率为1/，而线粒体病nDNA突变率为2.9/10万［30］，国内尚缺乏相关的流行病学资料。
线粒体病的特征是双基因组共同编码：mtDNA编码呼吸链所有80个蛋白中的13个蛋白或多肽，而nDNA编码剩余的蛋白。其中mtDNA为长达kb的环状裸露的双链DNA，包含37个基因：2个rRNA基因，22个tRNA基因及上述13个编码呼吸链蛋白的结构基因［31］。线粒体脑肌病的双基因组突变见表1。表1线粒体病的基因突变特征及功能缺陷5.2临床表现
5.2.1 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS综合征）主要的临床表现为：①卒中样发作，通常40岁前起病；②脑病表现［惊厥发作和（或）智力衰退］；③肌病表现［高乳酸血症和（或）肌肉病理发现破碎红纤维］。此外，必须具备以下3项中的2项：早期精神运动发育正常、反复头痛、反复呕吐。除了以上经典的临床表现，部分患者还可伴随运动不耐受、肢体乏力、矮小、听力下降、心律失常等表现。卒中样发作往往伴随偏头痛样发作或癫痫，卒中部位多见于大脑后部皮层及皮层下白质，与大动脉血供分布不相符。随着每一次的卒中样发作，患者的病情呈阶梯式恶化，起病越早的患者存活年龄越小。患者的母系亲属往往携带同样的突变，但由于突变比例较低，而可能只有轻度的临床表现或无症状。MELAS典型的头颅MRI表现为与血供不相符的两侧半球后部即颞、顶、枕叶皮层及皮层下白质多发异常信号，有时可在头颅CT上见基底节钙化。5.2.2Leigh综合征由mtDNA或nDNA基因突变引起，表现为急剧进展的神经系统退行性变，往往为致死性，平均发病年龄为7个月，80%的患者于2岁前起病。临床症状包括：全身肌无力、肌张力低、共济失调、眼外肌麻痹、癫痫及发作性高乳酸血症，早期症状通常为吸吮无力、竖头不稳、运动倒退、呕吐和易激惹。典型的病程为反复发作，逐渐恶化，应激或感染可诱发。Leigh综合征的头颅MRI表现有特异性，为双侧对称的壳核、苍白球、尾状核、丘脑、脑干等的病变。5.2.3 肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF综合征）通常儿童或青少年起病，早期生长发育正常，特征性的临床表现为：①肌阵挛发作，可伴有全面性癫痫发作；②共济失调；③肌病（病理可发现破碎红纤维）。部分患者可出现心肌病、限制性呼吸困难等严重表现，也可出现感音神经性耳聋、智力低下、眼外肌麻痹、运动不耐受、多发脂肪瘤和周围神经病等其他症状［32］。80%以上的MERRF患者有线粒体脑肌病家族史，但其家族成员的临床表现具有很强的临床异质性，从无症状到致死性心肌病等都可见。MERRF综合征CT和MRI可见小脑萎缩和大脑白质病变。5.3诊断与鉴别诊断
5.3.1临床诊断线粒体脑肌病的临床表现具有很强的异质性，依据多系统受累的症状，不同综合征的临床组合特点，结合实验室检查、常规的头颅影像及电生理改变，需考虑到线粒体脑肌病的可能。需进行线粒体生物标志物测定（血乳酸等）和呼吸链复合物功能检查，有些伴有肌肉损害的患者可通过肌肉活检明确诊断。典型的线粒体肌病病理表现为改良Gomori染色下可见破碎红纤维（RRF），COX染色下酶活性下降或缺失，部分患者SDH染色下可见肌间小血管高度染色现象（SSV）。多数MELAS和MERRF患者肌肉活检可见RRF。5.3.2基因诊断基因检测在线粒体脑肌病的诊断中占有非常重要的地位，可最终明确诊断并进行分型MELAS和MERRF综合征绝大多数为mtDNA突变。80%的MELAS患者可发现m.AG突变，其次为m.GA、m.TC和m.AG（表2）。80%的MERRF综合征患者m.AG，其次为m.TC、m.GA和m.GA。而Leigh综合征可由mtDNA突变或nDNA突变导致，且核基因突变仍在不断发现中（表3）。表2MELAS综合征的突变谱表3Leigh综合征的基因突变谱线粒体基因突变存在异质性及突变比例，不同的组织突变比例可不同，因此，对于外周血淋巴细胞未检测到致病突变而临床高度怀疑的患者，可对其他组织进行检测，如皮肤成纤维细胞、毛囊、尿沉渣或骨骼肌（最为可靠）等。5.3.3鉴别诊断MELAS综合征需要和病毒性脑炎、脑血管病等鉴别；MERRF综合征需要和其他原因导致的共济失调和伴随癫痫发作的疾病鉴别，特别是伴随癫痫的小脑性共济失调和其他有机酸尿症；Leigh综合征需要和其他有机酸尿症、病毒感染及免疫性疾病鉴别。5.4遗传咨询
线粒体基因突变者，遵循母系遗传的方式。携带突变的男性不会把该突变传给后代，而携带突变的女性，无论是否有临床症状，均会将该突变传给下一代。核基因突变者，常染色体隐性遗传较为多见，少数为X染色体-连锁隐性遗传，遵循孟德尔遗传规律。5.4.1家族成员的遗传咨询及治疗对于线粒体基因突变患者，其父不存在携带该突变的高风险，不会发病。患者的母亲往往携带该突变，可出现临床症状，也可没有。外周血淋巴细胞未检测到突变的患者母亲，可通过其他组织如成纤维细胞、毛囊、尿沉渣细胞或骨骼肌等检测到。有少数患者是体细胞发生了新发的突变。患者同胞的发病取决于其母亲，如果母亲携带该突变位点，则其同胞均从母亲处遗传到该突变，可出现或无临床症状。外周血突变比例较高的女性，其后代出现症状的可能性更大。母亲一方的亲属是否携带突变位点，亦取决于患者母亲的遗传背景。如果患者母亲携带该突变位点，则患者的同胞和其母亲也需要进行线粒体基因的检测。携带较高突变比例的成员，其出现症状的可能性较高。携带致病线粒体基因突变的成员，其临床表型由多种因素决定，是否患病及严重程度取决于线粒体基因突变的比例、分布的组织及不同组织的阈效应［33］。不同的家庭成员往往获得不同的突变比例，因此临床表现各异。解释无症状突变携带者的遗传检测结果是非常困难的，根据分子检测结果来预测发病情况也是不可能的，遗传风险的测定，及产前诊断的可行性讨论的最佳时机是在孕前。然而，筛选母系亲属的线粒体基因突变仍然非常必要，特别是早期持续监测突变携带者的心脏等功能，可以及时有效的发现问题并且干预。然而目前尚缺乏证实有效的预防发病的方法。5.4.2产前诊断对于核基因突变患者，如果突变位点明确，则进行产前诊断相对容易。对于线粒体基因突变的患者，产前诊断较为困难。因胚胎和取样于胎儿的组织（如羊水脱落细胞核绒毛膜细胞）的突变比例可能无法代表整个机体，胎儿母亲的突变比例和胎儿取样标本的突变比例不一定和胎儿其他组织相一致，而且伴随之后的线粒体随机分离，该突变比例在宫内和出生后都可能出现新的变化，因此通过产前检查来预测胎儿的表型具有很大的不确定性［34］。尽管线粒体基因突变患者的产前诊断的作用不确定，但临床实验室提供相关基因的检测和常规的产前诊断筛查却有可能实现［34］。胚胎植入前的遗传学诊断可能成为部分基因突变位点明确家庭的优先选择。部分女性患者可能出现不孕情况。MELAS女性患者在孕前应接受遗传咨询。在怀孕期间，患者及高风险女性成员均应监测糖尿病、心脏疾患、呼吸困难等需要干预的情况。附：线粒体疾病基因会线粒体疾病基因会（UnitedMitochondrialDiseaseFoundation（UMDF）SaltsburgRoad，Suite，PittsburgPA--（toll-free）；--传真：--邮箱：infoumdf.org
